Essa saga histórica cobre a história de vida de várias gerações da família Buendia ao longo de um século na América Latina, desde a década pós-colonial de 1820 até a década de 1920. No meio dos pântanos, o fundador da família, José Arcadio Buendía, e sua prima Ursula constroem a cidade utópica de Macondo, onde multidões vêm de todas as direções e a cidade prospera com vendedores e compradores, comediantes visitantes e ciganos viajantes. Um dia, um velho cigano prevê que, por causa do incesto, a família Buendia estará condenada à solidão e desaparecerá em cem anos, juntamente com a cidade, mas quem dará ouvidos a ele quando, a cada ano, a família se fortalece com o surgimento de novos herdeiros. Em um determinado momento, entre os recém-chegados está um escritor chamado Melquíades, que é tão fascinado pelos mistérios do universo quanto o fundador de Macondo.
No entanto, a maravilhosa Macondo é mergulhada de um dia para o outro em uma epidemia de esquecimento, mas todos são salvos pelo escritor que trouxe uma poção mágica. Em seguida, na cidade, há muitos benefícios da civilização: ferrovia, eletricidade, comunicação telefônica e empresa de bananas, onde em 1928 — um evento real, após uma greve de trabalhadores — começa o Massacre das Bananas. Logo a cidade é destruída por uma tempestade tropical que dura cinco anos e transforma a outrora próspera Macondo em ruínas.
