No centro da trama dessa série de fantasia e aventura estão dois personagens muito incomuns — os adolescentes Edwin Payne e Charles Rowland, que decidiram desistir da vida após a morte e começaram a investigar fenômenos paranormais na Terra. Como em vida, apesar da pouca idade, os rapazes já haviam se provado detetives, após a morte eles decidiram continuar a resolver mistérios sobrenaturais. Com o tempo, os rapazes se juntaram a uma garota, a mediana Crystal Palace, que frequentemente se mete em problemas. Sua clarividência muitas vezes ajuda a avançar nas investigações, assim como seu amigo Nico.
Os rapazes não têm um passado fácil. Edwin Payne — morreu em 1916. Devido a um «erro burocrático», ele passou mais de 80 anos no inferno e viu horrores que ninguém pode imaginar. Charles Rowland — morreu em 1989. Um garoto amigável, simpático e alegre e tenta permanecer assim. No entanto, a morte por hipotermia o impede de fazer isso. Seu lema é: «Você é assombrado por um fantasma irritante? Um demônio roubou suas memórias? Talvez seja melhor chamar os detetives mortos. Conheça Edwin Payne e Charles Rowland, o „cérebro“ e a „força“ da Dead Boy Detective Agency.
Adolescentes que nasceram com décadas de diferença e só se encontraram após a morte, Edwin e Charles são melhores amigos e fantasmas que resolvem mistérios. Eles fazem de tudo para ficarem juntos, inclusive escapar de bruxas malvadas, do inferno e da própria morte em sua união, e é aí que reside sua força. E com a ajuda da sarcástica Crystal e do simpático Nico, eles conseguem resolver alguns dos casos paranormais mais misteriosos do mundo mortal. Para a garota, esses dois rapazes se tornaram discretamente melhores amigos, sobre os quais ela não fala muito, mas que ajudam a suprimir sua possessão demoníaca. Além de solucionar crimes paranormais, os rapazes têm de lutar contra a Dada Sisterhood e a viajante do tempo Madame Rouge, que precisa matar seus amigos.
