A narrativa é contada em primeira pessoa — por um homem chamado John Moore, repórter policial, que trabalhava para o “New York Times”. O romance começa em 8 de janeiro de 1919, no dia do funeral de Theodore Roosevelt, um dos presidentes dos Estados Unidos da América. Moore janta com László Kreisler, um renomado psiquiatra. Além deles, à mesa estão presentes aqueles que, em algum momento, Kraisler já havia salvado. São eles: seu criado negro, Cyrus Montrose, e um menino chamado Stevie “Stevepipe” Taggart. Na época desse jantar, outra paciente dele e empregada doméstica, Mary Palmer, já havia falecido. Todos juntos relembram como trabalharam com Roosevelt, na época em que ele chefiava a polícia de Nova York. E concentram sua atenção em um episódio muito marcante: na primavera de 1896, quando todos juntos perseguiam um assassino em série no Lower East Side, em Manhattan. Era o final do século XIX… Naquela época, Nova York já havia se tornado a nova Babilônia mundial e agora estava abalada por uma série de assassinatos horríveis de crianças, cujos corpos mutilados eram encontrados nas ruas. As crianças têm os olhos arrancados, os membros decepados e, no caso dos meninos, os órgãos genitais cortados. Fica a impressão de que alguém está realizando um ritual terrível com as crianças, já que todos os assassinatos apresentam um estilo semelhante de execução. Theodore Roosevelt logo chega à conclusão de que a polícia, que age com métodos tradicionais, não está em condições de desvendar esse crime horrível e capturar o maníaco. E então ele toma uma medida sem precedentes. Como o caso é absolutamente inédito em termos de sistematicidade, crueldade e cinismo, e como os investigadores profissionais chegaram a um impasse, Roosevelt reúne um grupo de especialistas, que inclui o renomado psicólogo László Kraitzler, o cronista criminal que trabalha para o “Times” chamado John Skyler Moore, Sarah Howard — que, aliás, é a primeira mulher policial da história — e os irmãos Isaacson, oficiais policiais, mas que compreendem a necessidade de adotar novos métodos de investigação. Os irmãos, por exemplo, utilizavam amplamente métodos inovadores, como o sistema antropométrico de Bertilhon e as impressões digitais, que naquela época não eram bem-vindos pela polícia oficial e não eram aceitos nos tribunais como provas. A caçada ao maníaco começa. Roosevelt, como um funcionário público muito cauteloso, compreende que é preciso agir com extrema cautela; por isso, ele mantém as atividades desse grupo fora do âmbito da investigação policial oficial. Politicamente, Roosevelt não pode se dar ao luxo de ser associado diretamente à investigação desse grupo; por isso, ele não participa do trabalho cotidiano deles, mas supervisiona à distância. O grupo começa a examinar minuciosamente os corpos e as vidas das vítimas, na esperança de compreender a psicologia do assassino. Eles interrogam minuciosamente a mãe de um dos meninos mortos, Giorgio Santorelli, e descobrem que havia problemas na família. Os pais de Giorgio descobriram que o menino mantinha relações sexuais com meninos mais velhos na escola. O pai tentou fazer o filho entrar em razão, mas Giorgio simplesmente saiu de casa e passou a viver nas ruas, ganhando a vida como prostituto. Os protagonistas de “O Alienista” também estudaram profundamente as obras de psicologia de liam James. Isso permitiu que eles determinassem que as vítimas claramente conheciam seu assassino. Pelo fato de alguns dos assassinatos terem sido cometidos em telhados, os especialistas da equipe concluíram que ele claramente conhecia técnicas de alpinismo e escalada. Além da investigação direta dos terríveis assassinatos de crianças em “O Alienista”, a equipe de especialistas têm de lidar, no decorrer de suas atividades, com os interesses de diversos grupos sociais que desejam preservar seu status quo e, de todas as formas, atrapalham a investigação. Há a polícia corrupta, que aceita subornos de donos de bordéis, e os conflitos religiosos entre a Igreja Católica — que teme novas correntes religiosas que chegam ao ao país com a nova onda de imigrantes.
