O casal Carter decide passar as férias de uma forma um tanto radical e, por isso, resolve partir para uma longa viagem em seu trailer pelas estradas mais difíceis. Eles partem pelo deserto, do Novo México até San Diego, um trajeto bastante longo, por isso, quando os personagens do filme *As Colinas Têm Olhos* partem para a viagem, eles param em um posto de gasolina tranquilo pelo caminho, onde trabalha apenas uma pessoa, que aconselha nossos heróis a encurtar um pouco a longa jornada, entrando em uma estrada pouco conhecida por eles. E então, quando já haviam percorrido metade do caminho, eles se envolvem em um pequeno acidente e agora se encontram sozinhos no meio de um deserto árido. O chefe da família Carter, que antes era policial, percebe que não vão aguentar por muito tempo nesse lugar, por isso é preciso procurar ajuda urgentemente. Mas logo fica claro para os protagonistas do filme “As Colinas Têm Olhos” (2006) que, há muito tempo, armas nucleares foram testadas ali, e os habitantes da região sofreram mutações graduais, dando origem a verdadeiros monstros. Qual será, então, o destino dos nossos heróis nessa batalha mortal contra os monstros canibais locais?