Após longas e acirradas batalhas, o principal inimigo das destemidas Tartarugas, na figura do temível Shredder, foi finalmente derrotado. Parece que o mundo agora está a salvo e, portanto, a equipe de super-heróis não tem mais motivo para elaborar novos planos de combate aos criminosos. Isso faz com que a família das Tartarugas Ninja se desintegre, e cada um comece a levar sua própria vida, longe do perigo e das aventuras. Seu sensei, Splinter, não desiste de sua luta pela reunificação da família; no entanto, todas as suas tentativas de unir os irmãos acabam condenadas ao fracasso. Logo, o próprio sensei começa a perceber que algo estranho está acontecendo na cidade; parece que o magnata da tecnologia Maximiliano Winters está preparando seu próprio exército de monstros antigos, pronto para destruir, a qualquer momento, grande parte da população do planeta. Splinter entende perfeitamente que apenas o quarteto imutável de super-heróis — Leonardo, Michelangelo, Donatello e Rafael — será capaz de enfrentar o novo inimigo. Ao tomarem conhecimento dessa situação na cidade, os irmãos se reúnem e se unem aos seus antigos companheiros — April O’Neil e Casey Jones. Agora, as tartarugas precisam mais uma vez lutar por suas vidas e pela segurança da cidade. Durante sua investigação, os rapazes se deparam com o misterioso e fortemente armado clã Foot, que se aliou ao astuto e calculista Winter...
