A ação do filme se desenrola na já conhecida Great Falls, dez anos após o lançamento do primeiro filme da série “American Pie”. Desta vez, no centro das atenções estão novos perdedores no campo amoroso: Rob Shierson, Nathan Jenkill e Marshall Lubetzki, apelidado de Lub. Todos os três são “virgens inveterados” ” e sofrem muito com isso. Eles buscam as mais diversas maneiras de perder a virgindade e, no tempo livre das buscas, tentam satisfazer suas necessidades sexuais com o que têm à mão. Por exemplo, certa vez Rob acabou com um sanduíche de manteiga de amendoim e geléia nas mãos. E durante esse processo trabalhoso, que prometia um prazer sem precedentes ao final, o cachorro tenta dar uma mordida no sanduíche, enquanto o irmão mais novo de Rob, Cody, grava os esforços do irmão mais velho com uma câmera de vídeo. Mas essas não são as principais provações que aguardam nossos heróis. Para Nathan, a situação é ainda pior, já que a garota Dana, com quem ele sonha em perder a virgindade, de repente anunciou que vai dar um tempo, pois já ajudou seis amigos e está muito cansada de tais trabalhos virtuosos. Rob é incentivado a agir com mais determinação por Stephen Stifler, que afirma que, se Rob não der um jeito na Heidi de uma vez por todas, ele mesmo vai ficar com ela. É aí que Rob se decide a tomar medidas mais drásticas, mas, por puro acaso, quase incendeia a biblioteca da escola; e, enquanto colocava a bagunça em ordem naquele local, o rapaz encontrou um para quem está dando os primeiros passos na vida adulta e sexual. É verdade que esse manual ficou um pouco danificado durante o incêndio e o combate ao fogo, por isso seguir as instruções era muito, muito difícil. Então, os rapazes decidiram restaurar o Livro do Amor e ligar para todos aqueles que já haviam sido seus donos. Bem, depois de restaurar e repor todas as recomendações, os virgens azarados partiram em uma viagem na qual conheceram a alegria do primeiro sexo com uma pessoa de verdade…
